Opsežan rad koji je koordinirao Više vijeće za naučna istraživanja (CSIC) Fokusirao se na ključni element u razumijevanju zašto su neki ljudi, naizgled zdravi i bez prethodnih zdravstvenih problema, završili na intenzivnoj njezi tokom pandemije koronavirusa. Studija je identificirala... česta genetska varijanta u genu OAS1 što je povezano s većim rizikom od razvoja teškog oblika COVID-19.
Ova promjena DNK ne djeluje izolovano niti osuđuje nekoga na teško stanje, ali ipak... Modificira efikasnost prve antivirusne odbrane da se ćelije aktiviraju nakon detekcije SARS-CoV-2. Na osnovu analize stotina pacijenata u Španiji i eksperimenata na ljudskim ćelijama i životinjskim modelima, tim zaključuje da ovaj put utiče i na način na koji infekcija napreduje i na intenzitet upale koja se pokreće.
Uobičajena varijanta u genu OAS1 mijenja ravnotežu
Istraživanje, objavljeno u naučnom časopisu iScienceFokusira se na polimorfizam - nasljednu varijantu koja je široko rasprostranjena u populaciji - koja se nalazi u genu OAS1Ovaj gen je dio urođenog antivirusnog odbrambenog sistema koji je aktivan ne samo u imunološkim ćelijama, već i u mnogim drugim tipovima ćelija koje su sposobne za prepoznati genetski materijal virusa i podignite uzbunu.
U normalnim uslovima, OAS1 generiše protein koji detektuje signale SARS-CoV-2 i aktivira drugi enzim, RNaza Lčija je funkcija uništiti RNK koronavirusa i spriječiti njegovo lako razmnožavanje. Nije savršena barijera, ali djeluje kao početna kočnica koja pomaže u suzbijanju patogena u ranim fazama infekcije.
Među različitim verzijama OAS1 koje cirkuliraju u populaciji, studija se posebno fokusirala na jednu, tehnički poznatu kao Rs10774671Kada osoba naslijedi dvije kopije ove varijante, njeno tijelo proizvodi samo manje efikasan oblik OAS1 proteina, što rezultira... slabiji rani antivirusni odgovor protiv SARS-CoV-2.
Prema podacima CSIC-a, oni koji imaju ovu genetsku kombinaciju imaju veća vjerovatnoća napredovanja u teški oblik COVID-19To ne znači da će nužno razviti tešku upalu pluća, ali znači da, pod pretpostavkom da su svi ostali faktori jednaki, imaju određeni nedostatak kada je u pitanju zaustavljanje replikacije virusa u prvim danima infekcije.
Ovaj polimorfizam je prisutan u otprilike jedna od pet osobaOvo mu daje značajnu relevantnost za populaciju. Prethodne studije su već ukazale na porodicu gena OAS kao mogući dio gravitacijske slagalice, ali ovaj rad posebno naglašava ulogu rs10774671 u OAS1.
Studija sa 342 pacijenta, ljudskim ćelijama i životinjskim modelima
Da bi došli do ovih zaključaka, istraživači su analizirali genom 342 osoba između 18 i 65 godina koji su iskusili infekciju SARS-CoV-2 virusom različitog stepena težine. Ideja je bila da se traže obje rijetke varijante - tzv. ultra-rijetke varijante— kao uobičajeni polimorfizmi u genima OAS1, OAS2 i OAS3, svi su oni bili uključeni u rani odgovor na virus.
Sekvenciranje je omogućilo identifikaciju promjena u sekvenci DNK koje bi mogle utjecati na način aktiviranja RNase L i, prema tome, na sposobnost ćelija da... uništiti virusnu RNKAli rad se nije zaustavio na genetskim podacima: tim je kombinovao ovu analizu sa funkcionalnim testovima kako bi provjerio šta se zaista dešava u laboratoriji.
Paralelno s tim, eksperimenti su provedeni u ljudske ćelije zaražene virusomOva ispitivanja su procijenila kako su različite varijante OAS-a reagovale na prisustvo SARS-CoV-2. Potvrdila su da najmanje efikasan oblik OAS1, povezan sa polimorfizmom rs10774671, najslabije inhibira replikaciju virusa.
Osim toga, naučnici su radili sa genetski modificirani miševi kojima nedostaje gen OAS3. Ovaj pristup je omogućio jasnije posmatranje šta se dešava kada dio ovog odbrambenog puta nije operativan i kako se upala mijenja nakon infekcije.
Prema timu, skup rezultata kod pacijenata, ćelijskih kultura i životinjskih modela podržava ideju da putem OAS-RNase L Ključno je i zaustaviti replikaciju virusa na početku i ograničiti stepen upale koja se može kasnije izazvati.
Upala, OAS3 i uloga citokina
Životinjski modeli pružili su ključne informacije o još jednom članu ove genske porodice: OAS3Prilikom proučavanja miševa kojima nedostaje ovaj gen, istraživači su primijetili da su, nakon infekcije, te životinje pokazivale viši nivoi inflamatornih citokina, molekule koje ćelije koriste za koordinaciju imunološkog odgovora.
Citokini su neophodni za aktiviranje imunološkog sistema, ali kada se proizvode u prekomjernoj količini mogu doprinijeti nekoj vrsti zapaljiva oluja što oštećuje tkiva. U kontekstu COVID-19, ovaj nekontrolisani odgovor je bio uzrok mnogih teških respiratornih epizoda i sistemske zahvaćenosti uočene u najtežim slučajevima.
Rezultati pokazuju da protein OAS3 djeluje kao vrsta prirodna kočnica upaleOvo pomaže u umjerenoj proizvodnji citokina kako imunološki odgovor ne bi postao preaktivan. U naučnom smislu, kaže se da smanjuje ove upalne reakcije.
Za razliku od onoga što se događa s čestim polimorfizmom u OAS1, varijante proučavane u OAS3 Izgleda da ne povećavaju direktno rizik od teškog oblika COVID-19.Njegova uloga ima više veze s tim kako se intenzitet upale prilagođava tokom infekcije nego s vjerovatnoćom razvoja teškog stanja.
Ova nijansa je relevantna jer sugerira da, unutar istog defanzivnog pristupa, Različiti geni doprinose različitim aspektima kliničke evolucije: OAS1 bi imao veći utjecaj na početnu kontrolu virusa, dok bi OAS3 imao veću težinu u regulaciji upale koja se pojavljuje kasnije.
Faktor rizika koji ne djeluje samostalno
Jedna od poruka koju autori studije naglašavaju je da Ne postoji jedan genetski uzrok. Ovo objašnjava zašto su neki mladi odrasli, bez poznatih prethodnih zdravstvenih stanja, razvili izuzetno teške slučajeve COVID-19. Analizirana varijanta OAS1 pomaže u razumijevanju dijela ove kliničke varijabilnosti, ali njen učinak je isključivo modulatorni.
U praksi to znači nošenje ovog polimorfizma Povećava rizik, ali ga ne određuje.Evolucija bolesti također ovisi o drugim dobro poznatim faktorima, kao što su dob, biološki spol, prisustvo komorbiditeta, etnička pripadnost, početno virusno opterećenje ili čak vrijeme kada je liječenje započelo.
Rad CSIC-a jasno pokazuje da ljudi s ovom genetskom varijantom Nisu predodređeni da bi završili s teškim stanjem. Ono što se dešava jeste da njihova početna antivirusna odbrana može biti nešto manje efikasna, što virusu daje više vremena u prvim danima infekcije da se replicira i potom izazove agresivniji upalni odgovor.
Riječima istraživača, protein OAS1 kodiran ovim polimorfizmom Manje efikasno inhibira replikaciju SARS-CoV-2.Ovo je u skladu s kliničkim zapažanjima: što je veće virusno opterećenje i lošija rana kontrola, veća je vjerovatnoća značajnih respiratornih komplikacija.
Sa stanovišta javnog zdravlja, ovakvi nalazi ukazuju na personalizovaniju medicinu, u kojem se genetika uzima u obzir kao dodatni element za procjenu ranjivosti svakog pacijenta, bez zamjene ostalih kliničkih faktora.
Činjenica da studiju vodi CSIC i španski centri za biomedicinska istraživanja Ovo Španiju stavlja na vodeću poziciju u analizi genetske osnove COVID-19 u Evropi. Institucije poput Instituta za biomedicinu u Valenciji i Instituta za biomedicinska istraživanja u Barceloni odigrale su ključnu ulogu u dizajniranju i razvoju ovog rada.
Biti a uobičajena varijanta u evropskoj populacijiRezultati su posebno relevantni za susjedne zemlje, gdje bi se ove informacije mogle koristiti za poboljšanje modela rizika, definiranje ranjivih podgrupa pacijenata ili određivanje prioriteta specifičnih strategija kliničkog nadzora u suočavanju s novim valovima respiratornih virusa.
Autori napominju da doprinos OAS1 i OAS3 doprinosi drugim istraživanjima koja istražuju kako različiti geni imunološkog sistema Oni utiču na odgovor na SARS-CoV-2. Ova vrsta podataka, integrirana na velikoj skali, može pomoći u izradi mapa osjetljivosti koje usmjeravaju planiranje zdravstva u Evropskoj uniji.
Pored koronavirusa, razumijevanje načina na koji funkcioniše put OAS-RNase L moglo bi biti korisno u borbi protiv drugi novi virusi koji dijele slične mehanizme infekcije. Genetske informacije dobivene sada mogle bi poslužiti kao osnova za brže reagiranje u budućim pandemijama.
Studija također pokreće mogućnost uključivanja, gdje je to izvodljivo i etično, genetski alati u kliničkoj praksi identificirati osobe s većom biološkom ranjivošću i usmjeravati medicinsko praćenje i preventivne preporuke.
Sveukupno, rezultati pokazuju da je relativno česta, nasljedna varijanta OAS1 Ovo može prevagnuti prema težim oblicima COVID-19, posebno u kombinaciji s drugim poznatim faktorima rizika. Istovremeno, oni ističu ulogu OAS3 kao regulatora upale. Ovo znanje otvara vrata boljoj identifikaciji onih kojima bi moglo biti potrebno pažljivije praćenje u budućim zdravstvenim krizama i naglašava važnost daljnjeg istraživanja kako naša genetika utječe na naš odgovor na respiratorne viruse.
