Novo oralni lijek sposoban smanjiti masnoće u krvi Pojavljuje se kao potencijalno dodatno sredstvo u borbi protiv metaboličkih poremećaja povezanih s visokim trigliceridima. Spoj, nazvan TLC-2716, pokazao je u svojim početnim ispitivanjima na ljudima značajno smanjenje nivoa triglicerida i preostalog holesterola, dok zaštitne puteve holesterola ostavlja netaknutim.
Razvoj ovog lijeka provodi tim iz Švicarski federalni tehnološki institut u Lausanneu (EPFL)U Švicarskoj, u saradnji sa kompanijom OrsoBio. Njihovi rezultati su objavljeni u naučnom časopisu Nature MedicineOni nude prvi dokaz koncepta da je moguće selektivno modulirati vrlo specifičnu metaboličku metu u jetri i crijevima kako bi se riješio višak lipida u krvi bez izazivanja neželjenih učinaka na druge parametre.
Kako djeluje novi oralni spoj TLC-2716
TLC-2716 pripada klasi molekula poznatih kao inverzni agonisti hepatičkog X receptora (LXR). Umjesto jednostavnog blokiranja receptora, kao što bi to učinio klasični antagonist, ova vrsta lijeka izaziva odgovor suprotan onome koji bi aktivacija LXR-a normalno izazvala. U ovom slučaju, cilj je smanjiti proizvodnju i akumulaciju triglicerida bez oštećenja puteva koji pomažu u upravljanju holesterolom.
Unutar porodice LXR receptora postoji varijanta koja se zove LXRαšto se posebno intenzivno izražava u jetri. Prethodne studije su pokazale da globalna aktivacija ovih receptora može sniziti holesterol, ali po cijenu povećanja triglicerida, što je nepoželjno kod osoba sa kardiovaskularnim rizikom ili sa metaboličkim bolestima povezanim sa masnom jetrom.
Kako bi bolje precizirali svoj cilj, istraživači su analizirali velike genetske baze podataka ljudske populacije u potrazi za Varijante gena LXRα povezane s visokim trigliceridimaOvo testiranje je omogućilo identifikaciju genetskih promjena koje su dosljedno povezane s visokim nivoima masti u krvi, čime se fokusiranje na LXRα smatra ključnim dijelom problema.
Veza između ekspresije ovog receptora i biomarkera metaboličkih bolesti naknadno je potvrđena od strane Mendelova randomizacijaOva statistička tehnika koristi slučajnu distribuciju genetskih varijanti kako bi se utvrdio uzrok i posljedica. Analiza je podržala ideju da povećana aktivnost LXRα uzročno doprinosi povišenim trigliceridima i povezanim metaboličkim promjenama, pružajući snažnu podršku za odabir TLC-2716 kao terapijskog kandidata.
Rezultati na životinjskim modelima i u ljudskom tkivu jetre
Nakon što je molekularna meta identificirana, rad se premjestio s računara u laboratoriju. životinjski modeli metaboličkih bolestiI TLC-2716 i srodni spoj uspjeli su smanjiti trigliceride i kolesterol u cirkulaciji, kao i smanjiti nakupljanje masti u jetri, tipičnu karakteristiku metaboličke masne bolesti jetre.
Ovi efekti nisu bili ograničeni samo na životinje. Naučnici su također koristili organoidi ljudske jetreMali, trodimenzionalni modeli oboljelog tkiva jetre kultivirani in vitro omogućavaju prilično preciznu simulaciju ponašanja jetre u patološkim uslovima. U ovim organoidima tretiranim lijekom, a manje nakupljanje lipidakao i smanjeni pokazatelji upale i fibroze, dva procesa usko povezana s progresijom oštećenja jetre.
Činjenica da je otkriven i kod glodara i kod ljudskih ćelijskih modela konzistentno smanjenje masnoće u jetri A upala pojačava hipotezu da djelovanje na LXRα može ići dalje od jednostavnog podešavanja triglicerida u krvi i da bi moglo imati utjecaj na dugoročno zdravlje jetre.
Treba imati na umu da je Masna bolest jetre povezana s metaboličkom disfunkcijom (MASLD) To je usko povezano sa gojaznost, inzulinska rezistencija i drugih metaboličkih poremećaja, te je postao rastući problem i u Evropi i u ostatku svijeta. Farmakološki pristup koji smanjuje opterećenje mastima u jetri mogao bi, teoretski, pomoći u obuzdavanju njegovog napredovanja.
Autori studije ističu da, uprkos ovim ohrabrujući podaci u eksperimentalnim modelimaJoš je prerano za direktnu ekstrapolaciju rezultata na kliničku praksu. Međutim, nalazi pružaju dovoljnu osnovu za nastavak studija na ljudima, što je nešto neobično u tako ranim fazama razvoja lijeka koji cilja kompleksne nuklearne ciljeve poput LXR-a.
Sigurnost i distribucija lijeka u tijelu
Prije prelaska na kliničku fazu, tim je proveo niz toksikološke studije na miševima i nehumanim primatimaOve studije su praćene farmakokinetičkim analizama kako bi se razumjelo kako se spoj distribuira i eliminira u tijelu. Jedna od ključnih tačaka bila je provjeriti da li se lijek prvenstveno koncentrira u tkivima od interesa: jetri i crijevima.
Rezultati su pokazali da TLC-2716 ostaje pretežno na ove dvije lokacije, što Ograničava izloženost drugih organa. gdje inhibicija LXR-a može dovesti do neželjenih efekata. Ovo ponašanje se smatra posebno relevantnim, budući da mnoge historijske poteškoće u razvoju terapija za metaboličke poremećaje leže u izbjegavanju neželjenih nuspojava pri djelovanju na puteve ključne kao što su oni koji regulišu metabolizam lipida.
Uočeni profil distribucije sugerira da lijek postiže određeno "funkcionalno ciljanje" u tkivima koja su najviše uključena u regulaciju triglicerida i holesterola, nešto što bi se, ako se potvrdi u većim studijama, moglo prevesti u bolja ravnoteža između efikasnosti i sigurnosti u poređenju s drugim sistemskim pristupima.
Prema predstavljenim podacima, predkliničke studije nisu otkrile jasne znakove relevantne akutne toksičnosti kod proučavanih vrsta, uvijek unutar procijenjenih doza. Uprkos tome, istraživači priznaju da će biti potrebna daljnja istraživanja. duža praćenja i kod većeg broja pojedinaca prije nego što se mogu izvući čvrsti zaključci o dugoročnoj sigurnosti.
Nakon što su prevazišli ovu fazu, oni koji su vodili projekat odlučili su da krenu dalje sa prvo ljudsko ispitivanje, prvenstveno dizajniran za istraživanje podnošljivost lijekova i da se dobije prva predstava o njegovom uticaju na lipide u krvi kod ljudi bez manifestne patologije.
Kliničko ispitivanje na ljudima: dizajn i glavni rezultati
Prvi korak u klinici bio je faza 1, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanjeOva vrsta studije, provedene na zdravim odraslim osobama, fokusira se na provjeru da li se spoj dobro podnosi i identificiranje potencijalnih nuspojava, umjesto na dokazivanje terapijske efikasnosti kod pacijenata.
Tokom 14 danaUčesnici su primali dnevnu dozu TLC-2716 ili placebo. Tokom ispitivanja praćeni su sigurnosni parametri, uključujući laboratorijske testove, vitalne znakove i pojavu relevantnih simptoma ili neželjenih događaja. Nisu prijavljeni problemi s podnošljivošću koji bi spriječili nastavak istraživanja.
Iako je studija bila kratkoročna i uključivala je osobe sa nivoi lipida u početku unutar raspona koji se smatraju normalnimIstraživači su primijetili zapanjujuće metaboličke promjene u grupama koje su primile najveće doze lijeka.
Pri najvišoj procijenjenoj dozi, 12 mg dnevno, trigliceridi su smanjeni na 38,5% u poređenju sa početnim vrijednostima, dok se postprandijalni preostali holesterol (tj. onaj koji se mjeri nakon obroka) smanjio na 61%Do ovih smanjenja došlo je bez istovremene upotrebe drugih lijekova za snižavanje lipida, što ukazuje na to da se učinak može uveliko pripisati djelovanju TLC-2716.
Pored promjena u nivou lipida, čini se da je tretman ubrzao eliminacija triglicerida iz cirkulacije Ovo je postignuto smanjenjem aktivnosti dva proteina, ApoC3 i ANGPTL3, koji normalno djeluju tako što inhibiraju ovaj proces. Istovremeno, nisu otkrivene promjene u ekspresiji gena ABCA1 i ABCG1 u krvnim ćelijama, koji se u ovom kontekstu koriste kao markeri obrnutog transporta holesterola, jednog od puteva koji se smatraju zaštitnim od kardiovaskularnih bolesti.
Implikacije za metaboličke poremećaje i sljedeći koraci
Podaci dobijeni u ovom prvom pokušaju ukazuju na to da Selektivna inhibicija LXRα u jetri i crijevima Upotreba inverznog agonista kao što je TLC-2716 mogla bi predstavljati novu terapijsku strategiju za liječenje hipertrigliceridemije i drugih promjena povezanih s metabolizmom masti, kao dopuna već dostupnim tretmanima.
U Evropi i u Španiji, povišene razine triglicerida Prisustvo metaboličke masne bolesti jetre predstavlja rastući zdravstveni izazov, povezan s epidemijom gojaznosti, dijabetesom tipa 2 i sjedilačkim načinom života. Mnogi ljudi održavaju relativno kontroliran nivo holesterola, ali imaju visoke trigliceride, što je kombinacija koja također povećava kardiovaskularni rizik. Posjedovanje specifičnih farmakoloških opcija usmjerenih na ovaj problem moglo bi pomoći u poboljšanju liječenja ovih pacijenata.
Autori studije ističu da rezultati faze 1 prvenstveno predstavljaju dokaz koncepta kod ljudiNa osnovu ovih nalaza, već se razmatraju ispitivanja faze 2 koja će uključivati osobe s dijagnosticiranom hipertrigliceridemijom i masnom bolešću jetre povezanom s metaboličkom disfunkcijom (MASLD), gdje će biti moguće detaljnije procijeniti stvarni klinički utjecaj lijeka.
Planirano je da se u ovim narednim fazama proučavaju različiti režimi doziranja i duži periodi liječenja kako bi se provjerilo da li se smanjenje triglicerida i masti u jetri održava tokom vremena i da li se to prevodi u smanjenje kardiovaskularnih događaja ili u usporavanju progresije oštećenja jetre, i ako sigurnosni profil ostane prihvatljiv kod ranjivijih populacija.
Trenutno dostupni dokazi ukazuju na to da TLC-2716 djeluje tamo gdje je najpotrebniji (jetra i crijeva), značajno smanjuje trigliceride i rezidualni holesterol čak i kod osoba bez većih prethodnih zdravstvenih stanja i ne čini se da ometa mehanizme koji se smatraju zaštitnim protiv holesterola. Ako naknadna ispitivanja potvrde ove rezultate kod pacijenata sa višim rizikom, ovaj spoj bi se u budućnosti mogao dodati u niz tretmana usmjerenih na kontrolu lipida u krvi i zaštitu metaboličkog zdravlja.
