Tim od Nacionalni centar za biotehnologiju CSIC-a (CNB-CSIC), u saradnji sa Univerzitet u Getingenu (Njemačka), opisao je novi ćelijski mehanizam koji omogućava ćelijama eliminirati oštećene proteine bez trošenja energijeRad, objavljen u časopisu Nauka napredakPredlaže promjenu paradigme u načinu na koji se kvalitet proteina kontroliše unutar ćelije.
Ovaj novi sistem degradacije otvara obećavajući put za dizajn Terapijske strategije kod neurodegenerativnih bolesti i rakaNudeći alternativni put klasičnom mehanizmu koji zahtijeva utrošak energije, otkriće bi se u budućnosti moglo koristiti za usmjeravaju patološke proteine ka proteasomu efikasnije i selektivnije.
Novi put za razgradnju proteina
U normalnim uslovima, ćelija održava veoma finu ravnotežu između proizvodnje i uništavanja proteina, proces poznat kao proteostazaOva ravnoteža u velikoj mjeri određuje funkcionalnost tkivajer nakupljanje nepravilno savijenih ili defektnih proteina može izazvati oštećenje ćelija i, dugoročno gledano, ozbiljne bolesti.
Do sada se pretpostavljalo da, kako bi se eliminirali, oštećeni proteini moraju biti identificirani korištenjem vrlo specifične molekularne oznake: ubiquitinOvaj mali protein se veže za molekule koje ćelija želi odbaciti i djeluje kao signalotpad od mobilnih telefona", vodeći ih prema proteasomu, velikoj mašini za recikliranje proteina.
U klasičnom putu degradacije, proteasom Takođe mu je potrebna energija u obliku ATPATP je vrsta ćelijskog "goriva". Potrošnja ATP-a omogućava proteazomu da izvrši potrebnu silu za odmotavanje označenih proteina i njihovo propuštanje kroz svoj centralni kanal, gdje se konačno fragmentiraju.
Međutim, istraživanje koje je provela CNB-CSIC pokazuje da postoji alternativni put koji se ne oslanja ni na ubikvitin ni na ATP. U ovom slučaju, proteazom pati strukturne promjene što mu omogućava da direktno prihvati oštećene proteine i razgradi ih bez potrebe za uobičajenim signalima ili dovodom energije.
Prema autorima, ovaj sistem bi mogao dopuniti konvencionalni put, nudeći ćeliji dodatni alat za riješite se posebno problematičnih proteinaOvo je relevantno u kontekstima ćelijskog stresa ili kod patologija gdje je uobičajeni sistem preopterećen.
Uloga šaperona Hsp70 i Bag1
Jedan od ključeva otkrića leži u kombinovanom radu dva molekula čuvara: šaperon Hsp70 i pratilja Bag1Ovi proteini djeluju kao interni sistem kontrole kvaliteta, odlučujući šta učiniti s proteinima koji su oštećeni ili nepravilno savijeni.
Kako je objasnio istraživač CNB-CSIC-a José María ValpuestaKada protein pretrpi strukturno oštećenje, prvi korak je utvrditi da li se može popraviti. Šaperoni i košaperoni Pokušavaju mu pomoći da povrati svoju ispravnu trodimenzionalnu strukturuAko uspiju, protein ponovo postaje funkcionalan. Ako se ne može oporaviti, sljedeća destinacija je proteasom.
U tradicionalnom modelu, Hsp70 se može povezati s različitim kohaperonima koji surađuju u procesu označavanja ubikvitinom i slanja oštećenog proteina u sistem recikliranja. Međutim, rezultati studije pokazuju da kada je uključeni kohaperon Bag1, situacija se značajno mijenja.
Tim je primijetio da tandem Hsp70-Bag1 on je u stanju da preusmjeravaju oštećene proteine u proteasom bez potrebe za označavanjem ubikvitinomU ovom kontekstu, Bag1 ne djeluje samo kao most; on također uzrokuje modifikacije u strukturi proteasoma što otvara direktan pristup njegovoj katalitičkoj komori.
Ovo strukturno remodeliranje omogućava proteinima da budu uneseni u proteazom. bez potrebe za energijom iz ATP-aNa ovaj način, sistem nudi potencijalno efikasniji put degradacije u situacijama kada ćelija nema mnogo energetski resursi ili je pod intenzivnim stresom.
Degradacija bez ATP-a i bez ubikvitina: alternativni mehanizam
Jezgro rada, razvijeno uglavnom u Španiji uz učešće Univerzitet u GetingenuOvo pokazuje da proteasom nije kruta mašina, već struktura sposobna da usvoji različite konfiguracije u zavisnosti od signala koje prima. Prisustvo Bag1 indukuje alternativno otvaranje proteinskog kompleksa što olakšava ulazak određenih proteina bez uobičajenih zahtjeva.
CSIC objašnjava da je u klasičnom putu potrošnja ATP-a ključna za pokretanje prolaska označenih proteina kroz uski proteasomski kanal. Nasuprot tome, u novo opisanom mehanizmu, Bag1 To eliminira potrebu za tim unosom energije. reorganizacijom dijelova kompleksa i stvaranjem pristupačnijeg ulaza.
Istražitelj Jorge Cuéllar, također iz CNB-CSIC-a i koautor studije, naglašava da, sa Bag1, sistem može bez ubikvitinskog označavanja i direktno prenose oštećene proteine u proteasom. Prema istraživačima, ovaj košaperon funkcionira kao adapter koji povezuje Hsp70 s proteasomom i istovremeno djeluje kao strukturni regulator samog mehanizma razgradnje.
Strukturne analize, uz podršku krioelektronska mikroskopija i druge napredne tehnike molekularne biologije omogućile su vizualizaciju ovih varijacija u konformaciji proteasoma. Podaci podržavaju model u kojem Bag1 favorizuje formiranje "otvorenog" stanja posebno pogodnog za unos oštećenih proteina bez utroška ATP-a.
Ovaj alternativni mehanizam ne mora nužno zamijeniti kanonski ATP- i ubikvitin-zavisni put, ali dodaje dodatni sloj fleksibilnosti sistemu kontrole kvaliteta proteina. Za evropsku naučnu zajednicu, ova vrsta otkrića pojačava ideju da Putevi ćelijske degradacije su raznovrsniji i prilagodljiviji nego što se ranije mislilo.
Veza između amiloidnih proteina i neurodegenerativnih bolesti
Jedan od aspekata koji izaziva najveće interesovanje među istraživačima je moguća povezanost ovog mehanizma sa eliminacija amiloidnog proteinaAmiloidni proteini su povezani s bolestima poput Alzheimerove bolesti, Parkinsonove bolesti i drugih demencija. Oni imaju tendenciju agregiranja i formiranja toksičnih naslaga koje oštećuju neurone.
Preliminarne analize ukazuju na to da bi Bag1 mogao igrati značajnu ulogu u degradacija ove vrste proteinaIz prethodnih studija je poznato da Bag1 doprinosi za zaštitu neuronskih ćelija od toksičnosti različitih amiloidnih proteina, dok Hsp70 izgleda usporava formiranje ovih agregata.
Autori rada pretpostavljaju da, u situacijama ćelijski stresKošaperon Bag1 bi mogao povećati svoje prisustvo, slično onome što se dešava sa Hsp70. Ovo povećanje bi olakšalo kanalisanje proteina koji formiraju amiloid do proteasoma putem alternativnog puta. bez potrebe za označavanjem ubikvitina ili potrošnjom energije.
Ako se ovaj prijedlog potvrdi u kasnijim studijama, opisani mehanizam bi mogao predstavljati prirodni alat ćelije za držati akumulaciju toksičnih agregata pod kontrolomposebno u tkivima osjetljivim kao što je centralni nervni sistem. Ova tačka je posebno relevantna za Evropu, gdje starenje stanovništva znači da neurodegenerativne bolesti biti veliki zdravstveni problem.
Osim mozga, nakupljanje defektnih proteina povezano je i s drugim patološkim procesima, uključujući određene vrste rakaMogućnost modulacije ovog alternativnog puta degradacije mogla bi ponuditi priliku za intervenciju kod tumora koji zavise od specifičnih proteina kako bi održali svoj rast.
Terapijski potencijal: od PROTAC-ova do mogućih BagTAC-ova
Biomedicinske implikacije ovog otkrića nisu ograničene samo na bolje razumijevanje načina funkcionisanja ćelije. Rad otvara vrata dizajnu terapijskih molekula inspirisanih ovim mehanizmom, posebno ulogom Bag1 kao medijator između ciljnih proteina i proteasoma.
Trenutno, jedna od najinovativnijih strategija u oblasti farmakologije je PROTAC-oviOvi spojevi su dizajnirani da regrutuju specifične proteine i isporuče ih ćelijskom mehanizmu za razgradnju. Ovi lijekovi u razvoju koriste ubikvitinski sistem i klasični proteasom da... Za označavanje i uništavanje proteina uključenih u rak i druge bolesti.
Prema prvom autoru članka, Mojsije UčiteljNovo opisani mehanizam sugerira mogućnost stvaranja analognih molekula, ali na osnovu Bag1, što neki istraživači već konceptualno nazivaju «BagTAC-ovi"Teoretski, ovi spojevi bi mogli usmjeriti patološke proteine prema proteasomu koristeći alternativni put, zaobilazeći označavanje ubikvitinom."
Takva strategija bi mogla pojednostaviti ciljani proces degradacije i potencijalno, smanjiti ovisnost o ćelijskim putevima koji mogu biti promijenjeni kod određenih tumoraU onkologiji, gdje mnoge ćelije raka zavise od specifičnih proteina za preživljavanje ili proliferaciju, bilo bi posebno privlačno imati alat za prisilno uklanjanje tih ćelija bez potrebe za ATP-om ili ubikvitinom.
U Evropi, a posebno u Španiji, gdje se ulaže značajan napor u razvoj ciljane terapije i personalizirana medicinaOvakvi osnovni nalazi postavljaju temelje za buduće translacijske projekte. Međutim, sami autori naglašavaju da prelazak iz molekularne biologije u kliničku upotrebu zahtijeva vrijeme, opsežnu validaciju i saradnju između istraživačkih grupa i farmaceutske industrije.
Uzevši sve u obzir, zajednički rad CNB-CSIC-a i Univerziteta u Göttingenu pruža obnovljenu viziju kontrole kvaliteta proteina unutar ćelije, predstavljajući mehanizam u kojem... Bag1 i Hsp70 omogućavaju proteazomu da razgrađuje proteine bez utroška energije ili ubikvitinskog označavanja.Pored rješavanja nedostajućeg dijela slagalice razgradnje proteina, ovo otkriće otvara niz mogućnosti za razvoj novih ciljanih terapija protiv neurodegenerativnih bolesti i raka, oblasti u kojoj evropska istraživanja održavaju čvrstu i kontinuiranu posvećenost.
